ANGIOTROFIN RETARD:

Cada TABLETA de liberación prolongada con­tiene:

Clorhidrato de diltiazem.... 180 mg y 240 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

El diltiazem es un agente bloqueador del calcio que inhibe el movimiento del cal­cio extracelular a través de la membrana celular del músculo liso vascular y cardiaco.

Dilata las arterias coronarias e inhibe el espasmo arterial coronario.

Reduce el consumo de energía miocárdica y los requerimientos de oxígeno.

Como consecuencia, está indicado en la angina de pecho, principalmente la de esfuerzo, sea estable o inestable, incluyendo la angina vasospástica (de Prinzme­tal).

También está indicado en la isquemia miocárdica e isquemia silenciosa.

Su efecto vasodilatador se emplea para el tratamiento de la hipertensión arterial leve a ­moderada.

Aunque se ha observado que el diltiazem ocasiona disminución de lípidos en pacientes con hipertensión arterial, no hay evidencia de que este efecto disminuya los índices de mortalidad o la incidencia de efectos sistémicos. (Goodman and Gilman, 9^a. Ed., 1996).

Apro­ximadamente el 80% de una dosis oral de diltiazem se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal después de su administración y solamente el 40% de una dosis oral alcanza la circulación sistémica como droga inalterada, ya que diltiazem sufre un metabolismo extenso en su primer paso a través del hígado.

Se alcanzan concentraciones séricas pico de 50 a 200 ng/ml generalmente a las dos o tres horas después de la administración para obtener los efectos antianginosos.

El diltiazem se une a las proteínas plasmáticas en 70 a 85%, pero solamente se encuentra entre un 10 a 35% unido a la albúmina. Se distribuye en la leche en concen­traciones aproximadas a las concentraciones séricas maternas.

La vida media de diltiazem en individuos sanos es de 3.5 a 9 horas. Esta vida media plasmática es fluctuante. Esta característica obligó al desarrollo de las formas farmacéuticas A.P. y Retard siguiendo una técnica especial sobre una matriz hidrofílica que permite una permeabilidad lenta y continua del diltiazem que se traduce en una liberación prolongada y regulada, asegurando niveles plasmáticos óptimos por más de 12 horas, eliminando la toma continua del medicamento.

El diltiazem se metaboliza rápida y casi completamente en el hígado por medio de desacetilación, N-desmetilación y O-desmetilación a un metabolito activo y por lo menos 5 metabolitos inactivos.

Cerca de 10 al 35% de diltiazem se me­taboliza a diacetildiltiazem que tiene el 50% de la actividad vasodilatadora coronaria del diltiazem.

El medicamento y sus metabolitos también sufren conjugación glucurónica y/o sulfatada.

Cerca de 1 ó 2% de una dosis se excreta inalterada por la orina. El resto del medicamento es eliminado por orina y por vía biliar, principalmente como metabo­litos.

Farmacodinamia: El calcio juega un papel importante en los procesos de contracción-excitación del corazón y de las células del músculo liso vascular y en la descarga eléctri­ca de las células especializadas de conducción del corazón.

Las membranas de estas células contienen numerosos canales que llevan una corriente interna y que son ­selectivos para el calcio.

La activación de estos canales lentos contribuyen a la segunda fase del potencial de acción de las células musculares cardiacas y del músculo liso vascular.

El mecanismo exacto donde el diltiazem inhibe el influjo del ion calcio a través de los canales lentos del calcio se desconoce, aunque se cree que inhibe los mecanismos de control de entrada de los canales, deforma el canal lento y/o interfie­re con la liberación del calcio del retículo sarco plasmático.

Al inhibir el influjo del calcio, el diltiazem inhibe el proceso contráctil del músculo cardiaco y vascular liso, de este modo dilata las arterias coronarias principalmente y las arterias sistémicas.

En los pacientes con angina de Prinzmetal (angina vasos­pástica), la inhibición del espasmo arterial coronario espontáneo o inducido por ergonovina, ocasiona un incremento de irrigación miocárdica.

La dilatación de las arterias sistémicas con diltiazem provoca una disminución en las resistencias totales periféricas, una modesta disminución en la presión sanguínea sistémica de unos 5-10 mmHg, una disminución de la sobrecarga del corazón y a dosis altas de 210 mg o más, mejora la eficiencia cardiaca con un menor consumo de oxígeno. Fenómeno que se supo­ne benéfico en los pacientes con angina de pecho esta­ble crónica. Como todo calcioantagonista, el diltiazem también tiene efectos inhibito­rios sustanciales sobre el sistema de conducción cardiaco.

El diltiazem está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida hacia el medicamento, en pacientes con disfunción sinusal (a menos que se tenga puesto funcionando un marcapaso), en pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo a tercer grado (salvo si el paciente tiene colocado un marcapaso), hipotensión severa (presión sanguínea sistólica menor de 90 mmHg) o en infar­to de miocardio agudo y congestión pulmonar radiográficamente demostrada. No se ha establecido la seguridad y eficacia del diltiazem en los niños.

No hay suficientes estudios del empleo del diltiazem en mujeres embarazadas, por lo que debe manejarse con mucha precaución durante el embarazo, valorando beneficios contra posibles riesgos para el feto.

Los estudios en ratas y ratones con dosis cinco o diez veces superiores a las empleadas en humanos han producido anormalidades y reducciones esqueléticas de los productos.

El diltiazem se distribuye en la leche; las madres que reciben el medicamento no deberán amamantar a sus hijos.

El diltiazem generalmente es bien tolerado; sin embargo, pueden presentarse trastornos gastrointestinales, erupciones cutáneas y bradicardia que requieren la descontinuación del tratamiento en el 15% de los pacientes.

Dentro de estos síntomas se encuentran náuseas (3-2%), anorexia, vómito, diarrea, insuficiencia cardiaca conges­ti­va, bloqueo de primero, segundo o tercer grado, hipo­ten­­sión, síncope, palpitaciones y edema (2.5%).

También puede presentarse rash cutáneo, reacciones de fotosensibilidad, urticaria y prurito en menos del 1% de los pacientes y transitoriamente. Asimismo, se ha presen­tado en menos del 1% de los pacientes ambliopía, disnea, epistaxis, irritación ocular, hiperglu­cemia, congestión nasal, dolor osteoarticular, poliuria, nicturia e ­impotencia.

Dado que el diltiazem puede disminuir la resistencia vascular periférica, puede causar hipotensión sintomáti-ca por lo que deberá monitorizarse la presión sanguínea sobre todo al iniciar el tratamiento hasta ajustar la dosis. Puede ocurrir edema periférico durante el tratamiento con diltiazem.

Deberá usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente en aquéllos que están recibiendo agentes bloqueadores adrenérgicos concomitantemente.

Existen reportes que el diltiazem afecta sustancialmente la farmacocinética de la digoxina cuando se administran juntas, mientras que la digoxina no afecta el metabolismo del diltiazem.

Con betabloqueadores, su administración simultánea ­puede reducir la frecuencia de los ataques de angina y aumentar la tolerancia al ejercicio; sin embargo, puede aumentarse el riesgo de bradicardia y anormalidades en la conducción cardiaca.

La biodisponibilidad de propra­nolol se incrementa hasta en un 50% cuando se administra junto con diltiazem por lo que deberá ajustarse la dosis cuando se administren juntos.

Administrado simultáneamente con ranitidina se producen alteraciones farmacocinéticas del diltiazem, pero no tan importantes como con la cimetidina. Tanto la cimetidina como la ranitidina aumentan las concentraciones plasmá­ti­cas del deacetildiltiazem en 65 y 60%, respectiva­mente. La administración concomitante de diltiazem y ciclos­porina puede ocasionar aumento en la concentración.

Su combinación con nitratos de acción larga o corta, puede utilizarse en el tratamiento de la angina de ­pecho.

Debe tomarse en cuenta en el empleo de diltiazem con otros fármacos, que el primero puede inhibir competiti­va­mente el metabolismo dependiente de citocromo P-450 de otros medicamentos.

Hasta la fecha, poco se sabe ­acerca de que el diltiazem ocasione alteraciones en las ­pruebas rutinarias; sin embargo, aunque muy rara vez, sobre todo a dosis muy altas, se han presen­tado alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático (transaminasas).

Con todo, estos efectos son reversibles aun sin la necesidad de descontinuar el tratamiento.

Precauciones generales: En pacientes de la 3a. edad y pacientes con insuficiencia hepática las variables farmaco­ci­­né­­ti­cas del diltiazem se modifican, por lo que se recomienda que las dosis se ajusten.

Los estudios bacterianos usando diltiazem no han mostrado evidencia de mutagenicidad. Tampoco hay evidencia de carcinogenicidad después de la administración de diltia­zem durante 24 meses en ratas y 21 meses en ratones. Los estudios sobre la reproducción con diltiazem en ratas no han revelado evidencia de perjuicio sobre la fertilidad.

La vía de administración es oral.

La dosis letal aguda en humanos no se conoce, sin embargo, concentraciones mayores de 800 ng/ml no llegan a producir toxicidad.

La DL50 en ratones y ratas es de 415-740 y 560-810 mg/kg, respectivamente.

La sobredosificación de diltiazem puede manifestarse como una agravación de los signos y síntomas de las reacciones secundarias ­comunes.

ANGIOTROFIN Retard: Caja con 10 tabletas de 180 y 240 mg.

Consérvese en lugar fresco y seco.

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

Regs. Núms. 097M84, 388M86 y 020M92, SSA

IEAR-305293/98, IEAR-205247/98
y IEAR-205246/98